近日，国家药监局药审中心（CDE）正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（下称《指导原则》），自发布之日起施行。围绕研发立题、临床试验设计等维度，《指导原则》从患者需求的角度出发，对抗肿瘤药物的临床研发提出建议，以期指导申请人在研发过程中，落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，为促进抗肿瘤药科学有序地开发提供重要参考。

 

　　新药研发最高目标内涵更丰富

 

　　今年7月，《指导原则》以征求意见稿的形式首次出现便引发业界关注，被部分机构过度解读为me-too类新药没有未来、肿瘤药临床与传统化疗对照意义不大等结论，导致彼时以CRO概念股为代表的医药板块集体“跳水”。但在事实上，《指导原则》更多是对以往审评标准的进一步优化及成文，对新药研发立项、临床前及临床方案提出了更高要求。

 

　　在对照药的选择上，《指导原则》提出，在对照试验中，根据需要，可以选择阳性对照药、安慰剂或最佳支持治疗（Best Support Care，BSC）作为对照。在干预性的临床试验中，在未撤回知情同意书的情况下，受试者须严格遵照试验方案接受治疗，而无法自由选择治疗药物/方案，应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

 

　　对照药是体现新药临床价值的基础，《指导原则》明确，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可以满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。因此CDE强调，当选择阳性药作为对照时，应该关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择；当计划选择安慰剂或BSC作为对照药时，则应该确定该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC时，则应优选BSC作为对照，而非安慰剂。

 

　　无论是此前的征求意见稿还是此番的正式文件，CDE在“对照药的选择”要求上并未发生变化，这不仅表明监管层面对目前抗肿瘤药物研发的临床设计要求提升的态度，也表明了监管层面对国内创新药研发的态度，并在一定程度上提升了创新药的研发门槛。不过值得注意的是，《指导原则》提出，新药研发应该以为患者提供更优（更有效、更安全或更便利等）的治疗选择作为最高目标，对比征求意见稿中仅有的“更优”二字，赋予了创新药更加丰富的内涵。

 

　　加速产能出清，引导实现“真创新”

 

　　近年来，我国创新药产业蓬勃发展。数据显示，2020年，CDE审评通过创新药上市申请共20个品种，受理1类创新药注册申请共1062件（597个品种），较2019年增长51.71%。其中，受理IND申请1008件（559个品种），较2019年增长49.78%；受理NDA 54件（38个品种），较2019年增长100.00%。在2020年审评通过批准的1类创新化学药IND申请适应症分布中，抗肿瘤药物所占比例超过50%。

 

　　但与本土创新药方兴未艾并行的是热门靶点、赛道的扎推重复。自2018年百时美施贵宝的纳武利尤单抗、默沙东的帕博利珠单抗在国内相继获批上市后，国产PD-1/L1抑制剂便如雨后春笋般涌现，目前国内市场已齐聚君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州、康方生物和誉衡生物这6家药企的国产PD-1单抗，与此同时，仍有数十款PD-1/L1产品正在上市申请中或进入临床试验阶段。在《指导原则》发布同日，科伦药业宣布其控股子公司科伦博泰研发的PD-L1单抗泰特利单抗注射液提交的上市申请获得受理。在不久前刚刚落幕的医保谈判中，新一轮的价格竞争或将PD-1单抗的完整年度用药金额下拉至3万元大关。

 

　　而继PD-1/L1抑制剂后，CAR-T领域也成为另一“红海”赛道。今年6月和9月，复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液两款CAR-T细胞疗法在国内相续获批上市。据悉，这两款产品均是通过与国内企业合资成立公司，进行技术引进合作开发快速进军中国市场的。从ClinicalTrials.gov上CAR-T细胞疗法临床试验注册登记数量的区域分布来看，中国已经超越欧美，成为CAR-T细胞疗法临床研究数量最多的国家，不久的将来有望迎来多款CAR-T细胞疗法上市，南京传奇的LCAR-B38M、合源生物的CNCT19细胞注射液等皆是备受关注的“种子选手”。

 

　　业内普遍认为，随着《指导原则》正式执行，短期来看将加大药企新药开发的难度，打击了“伪创新”，细分领域的研发赛道或许将不会再像当前这般拥挤。而从中长期来看，在《指导原则》的指引下，势必将加速创新药领域的产能出清，引导企业实现“真创新”，减少同质化竞争，行业资金、技术、临床等资源将有望向头部创新型企业集中，创新药研发行业集中度有望提升。

 

　　而对于当前正处于风口浪尖的CXO企业而言，有研究者指出，短期国内业务占比较大的公司或受到一定冲击，但需要正视的是，国内鼓励创新的总基调和顶层设计不会改变，头部CXO公司仍将受益于国内创新药产业升级，订单质量有望提升，并继续更深层次分享全球创新药产业发展的成果，强者恒强的逻辑将持续被得到验证。

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