今天美国生物技术公司Intercept宣布经过和FDA和EMA的讨论（aka讨价还价），两个药监部门同意了他们NASH药物，法尼酯X受体激动剂obeticholic acid （OCA）的三期临床计划。这个代号为REGENERATE的实验将招募2500病人，一级终点有两个，一是肝纤维化至少改善一级同时脂肪蓄积没有恶化病人比例，二是脂肪蓄积被清除同时肝纤维化没有恶化病人比例。实验计划全部病人用药72周，但在1400人使用72周时如果效果好可以申请加速审批。Intercept股票下滑15%。

 

　　先说说为什么ICPT股票下滑。一是病人人数超过投资者预期值，所以招募时间会延长，影响上市时间。二是实验终点比较难。虽然FDA并没有要求投资者担心的心血管安全性实验（对于NASH这样无药可治的疾病FDA会平衡新药发现速度和安全风险），但两个疗效终点并不容易。在著名的FLINT二期实验中，OCA最主要的效果是改善了NAS分值。纤维化的改善虽然达到统计显着，但和安慰剂只有0.3点区分。清除脂肪蓄积没有达到统计显着。

 

　　三期临床是个完全不同的战场，残酷程度要增加几倍。首先最可能达到的NAS分值不在考察范围之内，而清除脂肪蓄积除非出现奇迹不大可能达到。所以ICPT最大的希望是能重复纤维化的改善。但三期临床的残酷是有原因的。FLINT只有283人参与，而REGENERATE将有2500人，病人更复杂。前者只在美国的8个临床中心实验，而后者需要在全球250个中心做。国际多中心通常是安慰剂组表现异常的一个原因，而那0.3点的区别实在经不起太大的误差。所以我认为能在整个实验完成时能达到纤维化这一个终点已是万幸，所谓提前申请快速审批不过是个空中的馅饼。

 

　　三期临床也是发现意外安全性事件的一个好办法。激活法尼酯X受体的一个后果就是降低胆固醇转化成胆酸，所以增加LDL是个机理相关副作用。这已经在FLINT中观察到，ICPT由于没有如实公布FLINT提前终止的原因还被不少人告了一把。法尼酯X受体激动剂理论上应该能增加胰岛素灵敏度，但这个效果只在短时间内观测到。使用72周OCA胰岛素灵敏度反而下降，而不少NASH患者都是糖尿病患者。You do the math。

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